ccav 孙域课题组近期发展了光调控的可逆6π去芳构化反应，相关成果以Facile Access to Tricyclic Molecular Architectures through Photo-Reversible Dearomative 6π-Desymmetrizations: Scope, Applications, Bioactivity Study, and Mechanistic Nuances为题，在线发表于权威期刊Journal of the American Chemical Society。
复杂多环天然产物因其丰富的生物活性成为药物研发的重要目标。在这些复杂分子的化学合成中，其核心骨架的高效构建通常是合成的关键难点。去芳构化的6π电环化反应有望成为高效构建多环骨架的重要方法，然而由于产物稳定性差等原因，该反应目前多用于光电材料等领域，其在复杂化合物合成方面的应用鲜有报道（图1A）。
ccav 孙域团队通过合理设计反应底物，成功发展了一种具有合成实用性的光可逆去对称化、去芳构化6π电环化反应。在310nm波段下，多烯前体i可一步反应转化为多环化合物iv；而在450nm下，多环化合物iv可发生逆向反应，得到顺式的多烯化合物ii（图1B）。该反应具有广泛的应用前景，其根据底物取代基（R1、R2 = H or alkyl）的不同，可实现四类多环化合物的高效、简洁合成。该合成方法有望应用于jaborosalactone 15等多类复杂天然产物的全合成中（图1C）。
图1：代表性花群海葵碱类海洋天然产物及其活性
在去对称化、去芳构化6π电环化反应研究中，项目团队首先对该反应的条件进行了探索，确定了甲苯为最佳溶剂（图2A）。同时，该团队发现BHT的添加可对原料予以保护，避免氧化等副反应的发生。在筛选光源的平行实验中，该反应的有效波段主要位于290nm-330nm之间，其中310nm具有最高的反应效率（93%，图2B）。利用该最优条件，项目团队完成了2a-2r等四类共18个复杂多环化合物的高效合成（收率65%-94%，图2C）。其中化合物2n-2p含有挑战性较强的连续季碳结构，化合物2g、2h、2i、2r等具备多种官能团，证实了该反应具备良好的成键能力与底物兼容性。
图2：去对称化、去芳构化6π电环化反应探究与底物应用范围
项目团队对逆向的去芳构化6π去对称化反应也开展了研究，成功实现了该反应过程（图3）。与310nm为最优波段、甲苯为最优溶剂的正向电环化反应条件不同，该反应的逆向过程以450nm可见光为最优波段，极性溶剂DMSO/H2O=5:1为最优溶剂，TsOH的加入可显著提高反应效率（图3A）。利用该过程，一系列电环化反应产物被逆向转化为顺式多烯前体3，部分化合物由于产物稳定性差（3b、3c）或对酸不耐受(3i、3j)，未能实现该转化（图3B）。
图3：逆向去对称化、去芳构化6π电环化反应的研究
项目团队将去对称化、去芳构化6π电环化反应及其逆向反应的研究成果应用于花群海葵碱类天然产物的全合成，完成了该家族多个复杂天然产物的首次全合成（图4）。利用去芳构化6π电环化反应，该类天然产物ABC母核2w的合成仅需要3步。值得一提的是，电环化反应产生的副产物2w’可通过逆反应转化为顺式多烯3w，进而再次应用于正向过程并部分转化为期望的产物2w，为逆向去芳构化6π去对称化反应的应用提供了良好的案例（图4A）。
图4：6π电环化去芳构化去对称化反应的开发
丰富的ABC三环母核2w为该类天然产物的全合成奠定了坚实基础。项目团队进而通过碳氢活化等反应，实现了该类天然产物的发散性合成（图4B）。通过铜催化1,4加成串联氧化反应，去甲花群海葵碱（5）可以80%收率转化为15-羟基去甲花群海葵碱（6）。利用钌催化的碳氢活化及铂催化氧化脱氢反应，项目团队完成了去甲花群海葵酰胺B（8）的首次全合成。在去甲花群海葵酮（11）的合成中，团队成员发现一种原用于酰胺氧化的可见光碳氢活化反应可定向实现C-11位酮羰基的引入，推测该过程与此类化合物的C-11位烯胺异构化有关。
图5：构效关系与活性研究
利用去对称化、去芳构化6π电环化反应，项目团队获得了一系列具有复杂结构与潜在生物活性的多环化合物及天然产物类似物。通过与交通大学仁济医院杨帆课题组合作，项目团队证实了该类化合物具有良好的抗炎活性与抗肺纤维化的活性（化合物9，IC₅₀ = 3.99 μM），并在IL-6的抑制方面对构效关系进行了探讨（图5）。该部分活性研究为该类复杂多环化合物的开发与应用奠定了基础，展现出了此类海洋生物碱良好的研究前景。
理论方面，该光可逆反应在不同波长下方向逆转的机理同样引人关注。交通大学ccav 邹一可及UCLA Houk团队采用DFT方法对此进行了探究，证实该光可逆反应的方向由入射光波长与质子化状态协同调控（图6）：高能紫外光（310 nm） 驱动正向反应，依次经 光致 E→Z异构化 与 光促 6π-电环化 生成热力学稳定产物 P1；低能可见光（450 nm） 在 酸辅助下 通过质子化物种 P1−H的吸收，驱动逆向 6π-电环开环，实现反应逆转。
图6：基于DFT方法的机理研究
总结
本研究发展了一种高效通用的策略，用于构建结构复杂、功能多样的三环化合物，为合成具有重要生物活性的有机分子提供了新途径。通过紫外光（λ = 310 nm）诱导的去芳构化6π-电环化反应，可高效构建四类具有不同环系、取代基和官能团的三环骨架，并以此实现了15-羟基羟基去甲花群海葵碱（6）、去甲花群海葵酰胺B（8）和去甲花群海葵酮（11）的首次全合成。生物活性评价表明：去甲花群海葵酮（11）是最有效的IL-6抑制剂，可降低LPS诱导的IL-6分泌达33%；6π产物2r对TNF-α具有强抑制活性；衍生物9显示出良好的抗肺纤维化潜力（抑制纤连蛋白表达的IC₅₀ = 3.99 μM）。此外，DFT计算阐明了波长调控的光可逆机理：紫外光（310 nm）选择性生成6π-环化产物，而可见光（450 nm）选择性激发中间体P1−H启动逆反应循环，从而实现了反应方向的光控切换。
这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society期刊上，ccav 孙域青年研究员为论文的最后通讯作者。项目共同通讯作者包括上海交通大学仁济医院杨帆教授，上海交通大学ccav 、张江高研院邹一可教授及UCLA K.N.Houk教授。ccav 博士研究生张晓、孙昱晨及硕士研究生吴婉茹为该论文的共同第一作者。该工作获得国家自然科学基金面上项目、青年项目等资助。
原文链接：//pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c17371
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